Traduction de l’article : The role of sleep state and time of day in modulating breathing in epilepsy : implications for sudden unexpected death in epilepsy. Front Neural Circuits. 2022 Aug 23 ;16:983211. doi : 10.3389/fncir.2022.983211. PMID : 36082111 ; PMCID : PMC9445500.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9445500/

Le rôle de l’état de sommeil et du moment de la journée dans la modulation de la respiration chez les personnes épileptiques : implications pour la mort subite inattendue en cas d’épilepsie

Katelyn G. Joyal (1),(2),(3) - Benjamin L. Kreitlow (1),(2),(3),(4) - Gordon F. Buchanan (1),(2),(3),(4)
(1) Programme interdisciplinaire d’études supérieures en neurosciences, Faculté de médecine Carver, Université de l’Iowa, Iowa City, IA, États-Unis
(2) Département de neurologie, Faculté de médecine Carver, Université de l’Iowa, Iowa City, IA, États-Unis
(3) Institut des neurosciences de l’Iowa, Faculté de médecine Carver, Université de l’Iowa, Iowa City, IA, États-Unis
(4) Programme de formation des chercheurs en médecine, Faculté de médecine Carver, Université de l’Iowa, Iowa City, IA, États-Unis

Résumé :
La mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) est la principale cause de décès chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire. Bien que l’étiologie exacte de la SUDEP demeure inconnue, de plus en plus de données suggèrent que les troubles respiratoires jouent un rôle déclencheur dans les cas de décès induits par une crise.
Un trouble de la régulation respiratoire peut survenir chez les patients épileptiques pendant et après les crises, ainsi qu’en dehors de celles-ci. Nombre d’entre eux présentent d’ailleurs des troubles respiratoires du sommeil (TRS), tels que l’apnée obstructive du sommeil (AOS).
La majorité des cas de SUDEP surviennent la nuit, la victime étant retrouvée en position ventrale dans ou près d’un lit.

Étant donné que la respiration varie à la fois en fonction de l’heure de la journée et de l’état de sommeil, il est pertinent d’étudier l’impact supplémentaire des crises nocturnes sur la fonction respiratoire.
Cette revue explore l’état actuel des connaissances sur la relation entre la fonction respiratoire, l’état de sommeil, le moment de la journée, et l’épilepsie. Nous soulignons que le sommeil représente une période particulièrement vulnérable pour les personnes atteintes d’épilepsie et insistons sur le fait que ce sujet mérite d’être approfondi afin de développer des interventions thérapeutiques pour atténuer le risque de SUDEP.

Introduction

L’épilepsie est l’un des troubles neurologiques les plus fréquents. Aux États-Unis, une personne sur 26 développera une épilepsie au cours de sa vie (Kotsopoulos et al.,2002 ; Hesdorffer et al.,2011.)
Malgré sa prévalence, environ 35 % des patients ne parviendront pas à une disparition complète des crises grâce au traitement médical (Kwan et Brodie,2000 ; Chen et al.,2018). Bien que la disponibilité des médicaments antiépileptiques (MAE) ait continué de s’accroître, les patients qui ne répondent pas suffisamment au traitement initial par MAE sont susceptibles de souffrir d’épilepsie pharmacorésistante (Kwan et Brodie,2000). La principale cause de décès chez ces personnes présentant un mauvais contrôle des crises est la mort subite inattendue en épilepsie ou SUDEP (Devinsky et al.,2016). La SUDEP est définie comme « la mort subite, inattendue, avec ou sans témoin, non traumatique et non par noyade, chez les patients épileptiques, avec ou sans preuve de crise, et à l’exclusion de l’état de mal épileptique documenté, pour laquelle l’examen post-mortem ne révèle aucune cause toxicologique ou anatomique de décès » (Nashef et al.,1998).

Bien que, par définition, la SUDEP ne survienne pas nécessairement après une crise d’épilepsie, de solides preuves suggèrent qu’elle en fait un phénomène lié aux crises d’épilepsie, dont les mécanismes agoniques débutent pendant ou immédiatement après une crise (Nashef et al.,1998 ; Nilsson et al.,1999 ; Surges et al.,2009 ; Surges et Sander,2012 ; Bozorgi et Lhatoo,2013). On observe une légère prédominance des cas de SUDEP chez les hommes par rapport aux femmes (Tennis et al.,1995 ; Nilsson et al.,1999 ; Shankar et al.,2013).

Malgré le fardeau considérable que représente la SUDEP, ses mécanismes pathologiques sous-jacents sont mal compris. Cependant, des preuves s’accumulent qui impliquent l’insuffisance respiratoire liée aux crises d’épilepsie comme facteur majeur de ce phénomène mortel (Ryvlin et al.,2013 ; Buchanan et al.,2014 ; Kim et al.,2018 ; Dhaibar et al.,2019).
Dans les cas de SUDEP enregistrés dans les unités de surveillance de l’épilepsie (USE), l’apnée terminale a précédé l’asystolie terminale dans tous les cas (Ryvlin et al.,2013). De plus, il a été constaté que la ventilation mécanique réduisait considérablement la mortalité induite par les crises d’épilepsie, tant chez les patients humains que dans les modèles animaux (Tupal et Faingold,2006 ; Ryvlin et al.,2013 ; Buchanan et al.,2014). Ainsi, des recherches plus approfondies sur les dysfonctionnements respiratoires dans l’épilepsie sont essentielles pour élucider les mécanismes sous-jacents de la SUDEP et pour aider les cliniciens à développer des interventions axées sur la fonction respiratoire.
Une autre observation constante est que les cas de SUDEP surviennent principalement pendant la nuit (Nobili et al.,2011 ; Lamberts et al.,2012 ; Sveinsson et al.,2018). Environ 95 % des cas de SUDEP surviennent au domicile de la victime, la majorité des victimes étant retrouvées dans ou près d’un lit, en position ventrale (Opeskin et Berkovic,2003 ; Zhuo et coll.,2012 ; Ali et al.,2017 ; Sveinsson et al.,2018). Bien que se produisant si près de leur domicile, la grande majorité de ces cas se produisent sans témoins (Lamberts et al.,2012 ; Zhuo et coll.,2012 ; Rugg-Gunn et al.,2016 ; Purnell et al.,2018).
Les patients décédés de SUDEP ont deux fois plus de risques d’avoir des antécédents de crises nocturnes ; la présence de crises nocturnes est donc considérée comme un facteur de risque de SUDEP (Lamberts et al.,2012 ; Shankar et al.,2013 ; Sveinsson et al.,2018 ; Van Der Lende et al.,2018).
Les crises et les décharges épileptiformes surviennent plus fréquemment pendant le sommeil paradoxal (NREM) chez les patients humains et les modèles animaux (Bazil et Walczak,1997 ; Malow et al.,1998). L’état de sommeil peut influencer la fréquence, la gravité et la durée des crises (Bazil et Walczak,1997 ; Ng et Pavlova,2013). Les crises survenant pendant le sommeil ont tendance à être plus longues et sont plus susceptibles d’évoluer en crises tonico-cloniques focales et bilatérales (Bazil et Walczak,1997).
Comme les humains ont tendance à consolider leur sommeil pendant la nuit, de nombreuses études et conclusions sur les facteurs de risque de SUDEP confondent état de sommeil et période nocturne. En réalité, le sommeil et le rythme circadien peuvent modifier indépendamment les processus physiologiques, notamment les fonctions respiratoires et cardiaques (Snyder et al.,1964 ; Browne et al.,1983 ; Spengler et al.,2000 ; Mortola,2004 ; Buchanan,2013). L’influence majeure du sommeil et du rythme circadien sur la respiration en fait un point d’examen essentiel dans le cadre de la physiopathologie de la SUDEP. L’objectif de cette revue est d’examiner les influences distinctes du sommeil et des rythmes circadiens sur la respiration, tant dans un cerveau sain que chez les patients épileptiques (cf figure )
Nous espérons non seulement mettre en évidence les facteurs qui rendent les crises nocturnes plus mortelles, mais aussi mieux différencier les influences de l’état de sommeil et du moment de la journée sur la respiration, afin que les cliniciens puissent développer des stratégies préventives spécifiques pour les dysfonctionnements respiratoires mortels induits par les crises.
Figure 1

Facteurs de risque potentiels associés aux crises survenant pendant le sommeil par rapport aux crises nocturnes et comment ils peuvent favoriser la SUDEP en modulant l’épilepsie, les crises et la respiration, ainsi que la mort induite par la crise elle-même.

Influence du sommeil sur la respiration

Il est reconnu depuis longtemps que la respiration est régulée en fonction de l’état de sommeil (Snyder et al.,1964 ; Spengler et al.,2000 ; Haxhiu et al.,2003 ; Mortola,2004 ; Malik et al.,2012 ;Buchanan,2013). La stimulation inspiratoire est plus faible pendant le sommeil NREM et minimale pendant le sommeil paradoxal (REM), le volume courant (VC) étant réduit à 73 % de son niveau pendant l’éveil (Douglas et al.,1982a ;Figure 2A

Au cours du sommeil NREM, le nadir de la ventilation minute (VE) survient pendant le stade 3 (N3) du sommeil NREM, probablement en raison de la réduction du volume courant (VC). Il en résulte une concentration de dioxyde de carbone en fin d’expiration (ETCO2) supérieure de 1 à 2 torr à celle de l’état d’éveil (Krieger, 2005). Cette diminution de VC et VE est probablement due à une baisse de la chimiosensibilité lors de l’endormissement (Bulow,1963 ; Douglas et al.,1982b,c). Pendant le sommeil, on observe une diminution de la réponse respiratoire à l’hypercapnie (Reed et Kellogg,1958 ; Birchfield et al.,1959Cherniack,1981 ; Douglas et al.,1982c Berthon-Jones et Sullivan,1984 ;Figure 3A) ainsi que l’hypoxie (Berthon-Jones et Sullivan,1982 ; Douglas et al.,1982b ; Malik et al.,2012). Tout comme la commande inspiratoire, la diminution de la commande respiratoire induite par l’hypoxie est encore plus importante pendant le sommeil paradoxal (REM) que pendant le sommeil lent (NREM) (Berthon-Jones et Sullivan,1984 ; Malik et al.,2012). Il existe des différences liées au sexe dans la réponse à l’hypercapnie : les hommes présentent une diminution de 50 % de la réponse ventilatoire hypercapnique (RVH) par rapport à l’état de veille, tandis que les femmes présentent une RVH réduite à l’état de veille par rapport aux hommes, mais des réductions moins marquées de la réponse pendant le sommeil (Berthon-Jones et Sullivan,1984). Il a été démontré que la progestérone stimule la respiration pendant le sommeil, notamment en augmentant les réponses respiratoires hypoxiques et hypercapniques (Javaheri et Guerra,1990 ; Saaresranta et al.,1999).
La progestérone oscille selon un rythme circadien, avec un pic aux alentours de minuit (Junkermann et al.,1982 ; Gharib et al.,2018). Aucune différence liée au sexe n’a été identifiée dans les réponses respiratoires à l’hypoxie (Malik et al.,2012).

Figure 2

Effets circadiens et dépendants de l’état de sommeil sur la ventilation.(UN) Tracés sur 72 h de la ventilation minute moyenne (en haut), du volume courant (au milieu) et de la fréquence respiratoire (en bas) chez des rats mâles adultes maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 h/12 ​​h et recevant de l’air ambiant (21 % d’O₂).2, solde N2Les barres horizontales pleines en bas indiquent les périodes où les lumières étaient éteintes.(B) Enregistrement sur 24 heures de la ventilation minute moyenne chez le rat pendant l’éveil, le sommeil lent (NREM) et le sommeil paradoxal (REM), comme indiqué. Tous les animaux étaient maintenus dans un cycle lumière/obscurité de 12 h/12 ​​h.(UN) Redessiné avec la permission de Seifert et Mortola (2002).(B) Redessiné avec l’autorisation de Stephenson et al. (2001).

Figure 3

Effets circadiens et liés à l’état de sommeil sur la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (HCVR). (A) Tracé sur 48 heures des variations circadiennes de la HCVR chez l’adulte. (B) Différences de la HCVR liées à l’état de sommeil chez les hommes adultes. (A) Redessiné avec l’autorisation de Spengler et al. (2000). (B) Redessiné avec l’autorisation de Bulow (1963).

La respiration pendant le sommeil NREM présente un schéma plus régulier que la respiration pendant l’éveil, sans modifier la fréquence respiratoire moyenne (Malik et al.,2012). À l’inverse, pendant le sommeil paradoxal, les schémas respiratoires présentent une plus grande variabilité, notamment une fréquence accrue, une régularité diminuée et de brèves périodes d’apnée centrale (Aserinsky et Kleitman,1953Cherniack,1981 ; Malik et al.,2012). Certaines données suggèrent que cette respiration irrégulière est une réponse à des entrées corticales qui reflètent le contenu du rêve de l’individu (Oudiette et al.,2018).
La respiration périodique, caractérisée par des séries de respirations séparées par des intervalles d’apnée centrale ou de quasi-apnée, survient parfois aussi pendant le sommeil. Bien qu’on ait longtemps pensé qu’elle résultait d’une affection neurologique ou cardiovasculaire grave, on a maintenant constaté qu’elle pouvait se produire chez des individus sains, notamment en cas d’hypoxie (Berssenbrugge et al.,1983 , Cherniack,1999 ; Ainslie et al.,2013). Lors des phases de respiration périodique, les variations cycliques de la ventilation ainsi que des pressions partielles de dioxyde de carbone (CO2) et d’oxygène (O2) peuvent déclencher des oscillations de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de l’activité du système nerveux autonome et de la résistance des voies aériennes supérieures. Ceci peut créer une boucle de rétroaction par laquelle ces oscillations, à leur tour, affectent la ventilation et augmentent la durée et la symétrie de ces cycles respiratoires périodiques (Cherniack,1999). Les mâles ont tendance à présenter une respiration périodique en réponse à l’hypoxie plus fréquemment que les femelles (Pramsohler et al., 1997).al.,2019). Les schémas respiratoires dépendent fortement du complexe pré-Bötzinger (pré-BötC ; Smith et al.,1991 ; Buchanan,2013 ; Del Negro et al.,2018 ; Muñoz-Ortiz et al.,2019).
Après l’ablation bilatérale des neurones exprimant les récepteurs de la neurokinine-1 (NK1R) chez des rats adultes, on observait une perturbation progressive et irréversible de la stabilité respiratoire, qui survenait initialement uniquement pendant le sommeil, mais finissait par entraîner une respiration ataxique également à l’état de veille (McKay et Feldman,2008). En revanche,après l’ablation unilatérale de ces neurones pré-BötC exprimant NK1R, on observait une perturbation du rythme respiratoire et une augmentation de la fréquence des apnées et hypopnées centrales du sommeil uniquement pendant le sommeil, en particulier pendant le sommeil paradoxal, qui ne se développaient jamais à l’état de veille (McKay et Feldman,2008).
Pendant le sommeil, la perméabilité des voies aériennes supérieures diminue et la résistance respiratoire augmente. Ceci est dû à une réduction préférentielle du tonus des muscles laryngés et pharyngés qui contribuent au maintien de la structure des voies aériennes supérieures (Cherniack,1981 ; Haxhiu et al.,1987 ; Buchanan,2013 ; Kubin,2016). Cette perméabilité réduite peut s’avérer particulièrement problématique pendant le sommeil paradoxal, lorsque la respiration est particulièrement instable (Cherniack,1981). Le tonus des voies aériennes supérieures est contrôlé par les afférences des motoneurones trigéminaux (V), faciaux (VII) et hypoglosses (XII) (Buchanan,2013). Le muscle génioglosse, innervé par les motoneurones hypoglosses, est le plus grand et le plus étudié des muscles dilatateurs des voies respiratoires. Il a été suggéré que la diminution des afférences sérotoninergiques et noradrénergiques aux motoneurones hypoglosses pendant le sommeil paradoxal provoque l’atonie du génioglosse (Fenik et al.,2005). Le génioglosse et les autres muscles des voies aériennes supérieures nécessitent une activation inspiratoire à la fois tonique et phasique afin de se protéger contre l’affaissement (Kubin,2016). Lorsque le tonus de ces muscles dilatateurs des voies respiratoires ne peut plus s’opposer à la pression inspiratoire négative, il en résulte une apnée obstructive du sommeil (AOS), caractérisée par des épisodes récurrents d’hypopnées et d’apnées (Remmers et al.,1978 ; Kubin,2016). Bien que ces apnées obstructives ne surviennent que pendant le sommeil, des apnées du sommeil fréquentes et une hypoventilation peuvent entraîner des anomalies respiratoires à l’état d’éveil (Simonds,1994).

Des modifications de plusieurs mécanismes respiratoires non centraux sont également associées à l’endormissement. Pendant le sommeil NREM, l’activité des muscles intercostaux est accrue par rapport à l’état de veille (Malik et al.,2012). Cela peut indiquer une contribution accrue de la paroi thoracique à la respiration afin de compenser la diminution de la commande inspiratoire centrale. Pendant le sommeil paradoxal, on observe une perte d’activité tonique au niveau des muscles intercostaux et du diaphragme (Tusiewicz et al.,1977 ; Bryan et Muller,1980 ; Malik et al.,2012). La compliance de la paroi thoracique augmente également pendant cette période et, associée à une diminution du tonus intercostal, peut provoquer un affaissement paradoxal de la cage thoracique lors de l’inspiration (Malik et al.,2012). Enfin, le réflexe d’étirement des récepteurs pulmonaires et le réflexe des récepteurs d’irritation sont supprimés pendant le sommeil ; ainsi, la toux en réponse à l’apnée ne survient qu’après un éveil (Douglas,2000). En résumé, le sommeil est une période où de nombreux aspects de la respiration sont inhibés, ce qui en fait une période particulièrement vulnérable à d’autres agressions du système respiratoire.

Influences circadiennes sur la respiration

Les premières études sur la variabilité diurne de la physiologie respiratoire des mammifères (rats adultes) ont révélé des différences diurnes dans la respiration ; cependant, l’effet était limité à la production de CO2 et au débit d’air inspiratoire moyen (Peever et Stephenson,1997). Dans des conditions d’hypercapnie, la fréquence respiratoire et la ventilation semblaient également dépendre du moment de la journée. Malheureusement, ces études ne portaient que sur deux points temporels, ce qui limitait la résolution d’un rythme circadien, lequel pouvait être masqué par des variations ultradiennes de fréquence plus élevée de la respiration (Stupfel et Pletan,1983 ; Stupfel et al.,1985).
La première preuve claire que la fonction respiratoire présentait des oscillations quotidiennes provient de Seifert et al. (2000). Des rats adultes ont été placés dans des chambres barométriques de 10 L avec un contrôle précis des flux de gaz entrant et sortant, permettant la mesure de leur physiologie respiratoire sur plusieurs jours. Des différences nycthémérales nettes ont été observées au niveau de la fréquence respiratoire, du volume courant (VC) et de la ventilation (VE). Les valeurs les plus élevées ont été observées pendant la phase nocturne, coïncidant avec une température et une activité élevées. Ces résultats ont été approfondis dans une étude ultérieure, démontrant que la consommation d’O2 (une mesure de la consommation d’oxygène) était influencée par la consommation d’oxygène.L’activité métabolique), le temps inspiratoire et le temps expiratoire ont également varié au cours de la journée (Seifert et Mortola, 2002 ;Figure 2B). Il est intéressant de noter que la prise en compte du niveau d’activité n’a pas permis d’éliminer l’influence du moment de la journée sur la ventilation (VE), le volume courant (VC), la fréquence respiratoire ou la consommation d’oxygène. Les auteurs concluent que la variabilité quotidienne observée au niveau de la respiration (et plus particulièrement de la ventilation) est probablement due à d’autres variables physiologiques fluctuant au cours de la journée, telles que la température et la consommation d’oxygène.
En utilisant des méthodes similaires à celles de Seifert et al.,2000, une surveillance respiratoire à long terme chez les primates non humains a également été réalisée (Iizuka et al.,2010). Une pléthysmographie corporelle totale a été réalisée chez 11 macaques cynomolgus mâles non anesthésiés et non contraints. À l’instar des résultats obtenus chez les rats adultes, plusieurs paramètres respiratoires, dont la fréquence respiratoire, le volume courant (VC) et la ventilation (VE), ont varié en fonction du moment de la journée. Cependant, les enregistrements n’ont été effectués que toutes les heures, et il n’est pas certain que l’état de sommeil ait été pris en compte.
Une variabilité diurne de plusieurs paramètres respiratoires a également été démontrée chez l’homme (Spengler et Shea,2000 ; Spengler et al.,2000). Dans un environnement de laboratoire rigoureusement contrôlé, incluant la suppression des repères temporels externes (à l’exception de l’éclairage), une température ambiante constante, un apport alimentaire contrôlé et des horaires de sommeil strictement réglementés, les variations temporelles de la température rectale et du cortisol plasmatique ont été utilisées comme marqueurs circadiens endogènes. L’ETCO2, la consommation d’O2 et la production de CO2 ont toutes présenté des oscillations au cours des 24 heures, avec des niveaux maximaux le matin. De manière intéressante, une variabilité diurne de l’amplitude de la réponse ventilatoire à l’hypoxie (HCVR) a également été observée, un résultat précédemment démontré chez le rat adulte éveillé (Peever et Stephenson, 2011).1997 ;Figure 3B), ce qui suggère que la chimiosensibilité influençant la respiration pourrait également être soumise à une régulation circadienne. La sensibilité à une stimulation hypoxique isocapnique présente certaines indications de dépendance à l’heure de la journée ; cependant, l’effet est beaucoup moins prononcé (Siekierka et al.,2007).
Bien que les études décrites ci-dessus chez le rat, le singe et l’homme démontrent une variation temporelle de la physiologie respiratoire, elles n’ont pas contrôlé l’effet rythmique de la lumière. Par conséquent, il est impossible de conclure si cette variabilité est due à l’effet d’un signal temporel externe ou à celui d’un rythme circadien endogène. La première étude sur la dépendance de la physiologie respiratoire à l’heure de la journée, prenant en compte l’influence de la lumière, a été réalisée chez la couleuvre rayée (Hicks et Riedesel, 1997).1983). Les animaux étaient maintenus soit dans un cycle lumière-obscurité de 14 h/10 h, soit dans l’obscurité constante. Dans ces conditions, il a été constaté que la variabilité diurne de la consommation d’oxygène, de la fréquence respiratoire, du volume courant (VC) et de la ventilation (VE) persistait même dans l’obscurité constante, suggérant une régulation endogène de ces paramètres respiratoires.
Il a été démontré que cette variation de la respiration en fonction du moment de la journée est endogène et circadienne chez la souris, et qu’elle est médiée par le stimulateur circadien central de l’organisme, le noyau suprachiasmatique (Purnell et Buchanan,2020). Des souris C57BL/6J ont été maintenues dans des environnements à cycle lumière-obscurité de 12 h/12 ​​h ou dans l’obscurité constante. Des roues d’exercice ont été utilisées pour évaluer le début de la phase active et déterminer les rythmes locomoteurs individuels en activité libre. L’état de sommeil influençant la respiration (comme décrit en détail précédemment), les mesures respiratoires ont été effectuées uniquement lorsque les animaux étaient éveillés. Une variabilité diurne de la fréquence respiratoire et de l’intensité ventilatoire (IV), mais pas du volume courant (VC), a été observée. La fréquence et l’IV étaient maximales pendant la phase obscure de la journée. Ce rythme diurne s’est avéré circadien, car ces deux rythmes persistaient même lorsque les animaux étaient maintenus dans l’obscurité constante. La lésion électrolytique du noyau suprachiasmatique a éliminé ces rythmes respiratoires, suggérant que la variation circadienne de la respiration est contrôlée par ce noyau.
Bien que le noyau suprachiasmatique soit fréquemment considéré comme l’oscillateur circadien principal, des noyaux situés en dehors du noyau suprachiasmatique et des tissus périphériques peuvent contenir des horloges circadiennes autonomes (Mohawk et al.,2012). De telles horloges périphériques ont été décrites dans les neurones du tronc cérébral et de la moelle épinière impliqués dans la coordination et la production des signaux nécessaires au maintien d’une respiration normale. En mesurant des transcrits du gène de l’horloge moléculaire, tels que…Clock ,Bmal1, et Per, 1/2, des chercheurs ont identifié des rythmes robustes des gènes de l’horloge moléculaire dans le noyau du tractussolitarius (Kaneko et al.,2009 ; Chrobok et al.,2020), noyau moteur phrénique (Kelly et al.,2020), et les tissus laryngés, trachéaux, bronchiques et pulmonaires à l’intérieur des voies respiratoires (Bando et al.,2007). Bando et al. (2007) a démontré que l’horloge périphérique des tissus des voies respiratoires pouvait devenir arythmique suite à une lésion électrolytique du noyau suprachiasmatique. De même, De même, les souris knock-out pour les gènes Clock 1/Clock2, génétiquement arythmiques, ne montraient pas de rythmicité périphérique de l’expression des gènes d’horloge dans les tissus des voies respiratoires.
En conclusion, la phase circadienne exerce une influence importante sur la respiration, indépendamment de l’état de vigilance.

Effets des crises d’épilepsie sur la respiration

Certains patients épileptiques présentent des anomalies respiratoires au repos qui peuvent s’aggraver lors d’une crise. Sainju et al. ont constaté une réponse ventilatoire hypercapnique atténuée chez un sous-groupe de patients épileptiques, les exposant à un risque accru d’hypoventilation péri-ictale (Sainju et al.,2019). Les patients atteints du syndrome de Dravet (DS) présentent également une diminution de la réponse ventilatoire au CO2 (Kim et al.,2018). Plusieurs modèles animaux d’épilepsie présentent une dysrégulation respiratoire, même en l’absence de crise. Le modèle murin Kcna1-null présente un dysfonctionnement respiratoire progressif avec l’âge (Simeone et al.,2018). Tout comme leurs homologues humains, le modèle murin knock-in humain Scn1aR1407X/+ du syndrome de Down présente une réponse ventilatoire réduite au CO₂, ainsi qu’une hypoventilation et une apnée de base (Kuo et al.,2019). Une perte similaire de la réponse ventilatoire hypercapnique a été observée chez des animaux ayant subi une stimulation amygdalienne (Totola et al.,2019). Hajek et Buchanan (2016).
Des études ont montré que les souris présentant une variabilité accrue de leur fréquence respiratoire basale sont plus susceptibles de mourir après une crise d’épilepsie induite par électrochoc maximal (MES). Ces résultats confortent l’hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement respiratoire intercritique pourrait servir de biomarqueur chez les personnes présentant un risque plus élevé de mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP).
Les crises elles-mêmes peuvent provoquer des altérations profondes de la respiration, notamment la toux, l’apnée, l’hyperventilation, les spasmes bronchiques, l’augmentation de la pression vasculaire pulmonaire, le laryngospasme et l’œdème pulmonaire (Bayne et Simon,1981 ; Kennedy et al.,2015 ; Nakase et al.,2016 ; Rugg-Gunn et al.,2016).
Les crises semblent provoquer des degrés variables de dysrégulation respiratoire en fonction du type et de l’origine de la crise (Bateman et al.,2008 ; Blum,2009). Une durée plus longue des crises est associée à un degré de dysfonctionnement plus important, notamment en ce qui concerne l’hypercapnie, la pression pulmonaire et l’œdème pulmonaire (Bayne et Simon,1981 ; Bateman et al.,2008 ; Seyal et al.,2010 ; Kennedy et al.,2015).
L’hypoventilation pendant une crise peut survenir en raison d’une obstruction des voies respiratoires ou d’une dérégulation des centres respiratoires du cerveau et entraîne généralement une hypercapnie et une hypoxémie (Rugg-Gunn et al.,2016).Les patients atteints du syndrome de Dravet présentent notamment une hypoventilation péri-ictale, qui précède l’apparition de la bradycardie (Kim et al.,2018). L’hypoventilation peut entraîner une insuffisance cardiaque secondaire, notamment lors de crises convulsives où la saturation en oxygène (SaO2) chute en dessous de 90 % (Seyal et al.,2011). L’apnée centrale est une cause possible d’hypoventilation ictale. L’apnée centrale ictale (ACI) est relativement fréquente lors des crises d’épilepsie, en particulier celles impliquant les deux hémisphères cérébraux (Nashef et al.,1996 ; Rugg-Gunn et al.,2016). L’ACI survient exclusivement dans l’épilepsie focale, apparaissant lors de 33 à 50 % des crises focales (Lacuey et al.,2018 ; Vilella et al.,2019 ; Tio et al.,2020). L’ACI peut précéder l’activité épileptique électrographique ainsi que le début clinique de la crise jusqu’à 7 à 10 s (Nishimura et al.,2015 ; Tio et al.,2020). Ces apnées ont tendance à être brèves et n’ont pas d’impact significatif sur la saturation en O2 (Bateman et al.,2008). Une analyse multivariée a indiqué que la propagation controlatérale de la crise et sa durée contribuent mutuellement à l’augmentation de l’ETCO2 qui suit l’ACI (Seyal et al.,2010). Plusieurs modèles animaux d’épilepsie et de SUDEP présentent une ACI, notamment les souris Scn1aR1407X/+, chez lesquelles la ventilation mécanique peut prévenir l’arrêt respiratoire fatal induit par une crise convulsive (Kim et al.,2018). De plus, un modèle d’état de mal épileptique induit chez le mouton présente une ACI et une hypoventilation chez 100 % des animaux, certains entraînant la mort (Johnston et al.,1997). L’apnée centrale post-convulsive (ACPC), en revanche, survient aussi bien dans les épilepsies focales que généralisées, ce qui suggère une physiopathologie distincte de celle de l’ACI (Vilella et al.,2019). L’ACPC est moins fréquente queL’ACI (cause cérébrale aiguë) ne survient que dans 18 % des crises généralisées. Cependant, l’ACPC (cause cérébrale postérieure) peut être beaucoup plus dangereuse que l’ACI. L’ACPC est associée à un temps de récupération plus long après une hypoxémie et est considérée par certains comme un biomarqueur de la SUDEP (Jin et al.,2017 ; Vilella et al.,2019).

Les crises convulsives peuvent altérer la capacité d’une personne à s’autoréanimer après une apnée centrale. L’autoréanimation est un phénomène cardiorespiratoire protecteur spontané qui favorise le rétablissement d’une respiration et d’un rythme cardiaque normaux après une apnée primaire en déclenchant un réflexe de suffocation (Adolph,1969 ; Guntheroth et Kawabori,1975). L’échec de l’autoréanimation a été documenté dans des cas de décès de nourrissons qui ont finalement été classés comme syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN ; Meny et al.,1994 ; Sridhar et al.,2003). Il existe de nombreux parallèles entre la mort subite du nourrisson (MSN) et la mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP), notamment une autopsie normale, la position ventrale, une prédominance nocturne, un mécanisme respiratoire prédit et des signes de dysfonctionnement du système sérotoninergique (Richerson et Buchanan,2011 ; Buchanan,2019).

L’apnée obstructive, ou laryngospasme, est un autre phénomène associé aux crises d’épilepsie qui peut entraîner la mort (Stewart,2018). Les souris DBA/2, qui présentent des crises audiogènes mortelles, ont un taux de mortalité significativement réduit après les crises suite à l’implantation d’un tube en T trachéal comme voie respiratoire de substitution (Irizarry et al.,2020). Il a été démontré que des crises induites via l’acide kaïnique chez les rats provoque une fermeture glottique partielle ou complète et la mort subséquente (Nakase et al.,2016 ; Budde et al.,2018 ; Jefferys et al.,2019). Il a été postulé que l’apnée obstructive fatale est une conséquence de spasmes bronchiques ou d’une hypotonie des muscles impliqués dans la respiration (Stöllberger et Finsterer,2004). Nakase et al. ont suggéré que le laryngospasme ictal est causé par la propagation d’une crise d’épilepsie via des régions motrices médullaires autonomes des branches laryngées du nerf vague (Nakase et al.,2016).

La propagation de la dépolarisation (PD) pourrait être l’un des mécanismes sous-jacents à l’insuffisance cardiorespiratoire dans la SUDEP. Chez les souris mutantes Cacna1a S218L porteuses d’une mutation à gain de fonction du canal calcique voltage-dépendant Cav2.1, une SD du tronc cérébral survient lors de toutes les crises fatales spontanées, ainsi que dans un sous-ensemble de crises non fatales (Jansen et al.,2019). De plus, la PD liée aux crises dans la moelle ventrolatérale est corrélée à l’incidence de la suppression respiratoire (Jansen et al.,2019). Les crises d’épilepsie induites chimiquement chez les souris mutantes Kcna1 et Scn1a provoquent une vague de PD dans la moelle dorsale, ce qui peut temporairement réduire au silence les cellules qui serviraient à réoxygéner le cerveau après une crise (Aiba et Noebels,2015).Ce blocage dépolarisant peut provoquer une boucle de rétroaction positive dans laquelle le cerveau ne peut pas se réoxygéner après une crise d’épilepsie au cours de laquelle la saturation en oxygène a chuté de façon spectaculaire, ce qui peut potentiellement conduire à un arrêt cardiorespiratoire complet (Aiba et Noebels,2015).

De nombreux autres mécanismes potentiels sous-jacents au dysfonctionnement et à l’insuffisance respiratoire ictale ont été proposés. Une hypothèse majeure est que les crises activent des projections sous-corticales inhibitrices vers les centres respiratoires du tronc cérébral (Dlouhy et al.,2015).Lacuey et al.,2017).Il a également été constaté que l’apnée centrale survient chez les patients humains lorsque les crises se propagent à l’amygdale (Dlouhy et al.,2015 ; Rhone et al.,2020).De même, la stimulation de l’amygdale ainsi que de l’hippocampe produit une apnée centrale dont les patients ne sont pas conscients (Dlouhy et al.,2015).Lacuey et al.,2017 ; Nobis et al.,2018), et ils sont capables de déclencher volontairement une inspiration lorsqu’ils y sont invités (Dlouhy et al.,2015).
Des études complémentaires ont révélé que la stimulation de l’amygdale basale en particulier (y compris les noyaux basomédial et basolatéral) était particulièrement susceptible de provoquer des apnées, tandis que la stimulation de régions plus latérales produisait moins d’apnées (Rhone et al.,2020).Chez les souris DBA/1, des lésions unilatérales de l’amygdale suffisaient à supprimer l’arrêt respiratoire induit par les crises (S-IRA) (Marincovich et al.,2021).Cela suggère que l’apnée est due à la perte de la commande ventilatoire involontaire plutôt qu’à un problème au niveau des voies motrices respiratoires ou de la musculature.

Malgré l’implication des dysfonctionnements respiratoires et cardiaques dans la SUDEP, des données récentes suggèrent que l’insuffisance respiratoire précède l’insuffisance cardiaque lors des décès induits par une crise d’épilepsie. En 2013, une étude multicentrique sur la mortalité dans les unités de surveillance (MORTEMUS) portant sur les cas de SUDEP dans ces unités a révélé que tous les cas enregistrés présentaient un arrêt respiratoire terminal avant l’asystolie terminale (Ryvlin et al.,2013).
Des résultats similaires ont été obtenus dans le modèle de souris Kcna1-nul (Dhaibar et al.,2019) et dans un modèle MES (Buchanan et al.,2014).
Un autre indicateur du rôle crucial de l’insuffisance respiratoire dans la SUDEP est que la ventilation mécanique, si elle est administrée immédiatement, peut réduire considérablement la mortalité chez les patients humains et dans les modèles animaux (Tupal et Faingold,2006 ; Ryvlin et al.,2013 ; Buchanan et al.,2014). De même, l’oxygénation avant l’induction de la crise peut prévenir les crises audiogènes fatales chez plusieurs souches de souris audiogènes, sans incidence sur la fréquence ou la gravité des crises (Venit et al.,2004).En résumé, les crises d’épilepsie provoquent des altérations profondes de la respiration qui peuvent contribuer directement à la mort induite par les crises.

Effets des crises d’épilepsie sur le sommeil et le rythme circadien, et leur impact sur la respiration

Environ 10 à 15 % des patients épileptiques présentent des crises uniquement ou principalement pendant le sommeil (Grigg-Damberger et Foldvary-Schaefer, 2021).Les crises survenant pendant le sommeil ont tendance à être plus longues et sont plus susceptibles d’évoluer en crises tonico-cloniques focales et bilatérales (Bazil et Walczak,1997).Comme mentionné précédemment, les crises convulsives plus longues sont associées à un degré accru de dysfonctionnement respiratoire (Bayne et Simon,1981 ; Bateman et al.,2008 ; Seyal et al.,2010 ; Kennedy et al., 2015).Les crises survenant pendant le sommeil sont également plus susceptibles d’être associées à la présence d’une suppression généralisée post-critique de l’EEG (PGES) et à une désaturation en oxygène plus importante (Latreille et al.,2017). Une étude clinique menée auprès de 20 patients épileptiques a révélé que 44 % des crises nocturnes sont associées à une ACI, et bien que la différence n’ait pas atteint le seuil de signification statistique, une plus petite proportion de crises survenant à l’éveil était accompagnée d’ACI (28 % ; Latreille et al.,2017).Les crises d’épilepsie induites par MES chez la souris pendant le sommeil NREM sont également associées à un dysfonctionnement respiratoire plus important que celles induites pendant l’éveil (Hajek et Buchanan,2016).En tenant compte du moment de la journée, les crises d’épilepsie induites par stimulation électrique mésenchymateuse (MES) pendant la journée, phase d’inactivité du rongeur, ont entraîné une suppression respiratoire et électroencéphalographique post-critique plus importante que celles induites pendant la nuit. Cet effet était encore plus marqué lorsque les crises étaient induites pendant le sommeil paradoxal (NREM) (Purnell et al.,2017). Lorsque des souris DBA/1, modèle de crises audiogènes, ont été exposées à un stimulus audiogène pendant la journée, les crises qui en ont résulté ont entraîné la mort dans 21,7 % des essais. À l’inverse, les crises induites pendant la nuit ont entraîné la mort par crise dans 46,7 % des essais (Purnell et al.,2021b ;Figure 4A.
La même étude a utilisé des souris vivant dans l’obscurité constante pour évaluer l’influence du rythme circadien sur la mort induite par les crises d’épilepsie dans le modèle murin MES. Ils ont constaté que pendant la nuit subjective, il y avait une diminution de la ventilation post-critique et une augmentation de la probabilité de mort induite par les crises d’épilepsie sans altérer la gravité des crises (Purnell et al.,2021b ;Figure 4B). Les souris Kv1.1 knockout (KO) et SCN1A R1407X/+, qui présentent une dysrégulation respiratoire progressive (Kim et al.,2018 ; Kuo et al.,2019 ; Iyer et al.,2020), subissent également plus fréquemment des décès par crise d’épilepsie pendant la nuit (Figures 4C,D).
Figure 4

Comme les humains dorment généralement la nuit, les crises nocturnes passent souvent inaperçues (Lamberts et al.,2012 ; Zhuo et coll.,2012 ; Rugg-Gunn et al.,2016 ; Purnell et al.,2018). Lamberts et al. (2012) ont rapporté que 86 % des cas de SUDEP surviennent sans témoin. On suppose que le fait d’être seul lors d’une crise nocturne peut comporter un risque encore plus important que la gravité du dysfonctionnement respiratoire lié au sommeil ou la durée de la PGES (Peng et al.,2017 ; Sveinsson et al.,2020). La présence d’une personne capable d’intervenir et d’administrer des mesures de réanimation vitales peut faire la différence entre un cas de SUDEP imminent et un SUDEP avéré (Nashef et al.,1998 ; Langan et al.,2005 ; Lamberts et al.,2012). L’augmentation de la surveillance nocturne par l’utilisation de dispositifs de surveillance, de contrôles réguliers ou la présence d’une autre personne dormant dans la même pièce est associée à une diminution du risque de SUDEP (Langan et al.,2005 ; Ryvlin et al.,2006 ; Harden et al.,2017La majorité des victimes de SUDEP sont retrouvées allongées sur le ventre dans ou près d’un lit (Opeskin et Berkovic,2003 ; Sowers et al.,2013 ; Ali et al.,2017 ; Sveinsson et al.,2018). De nombreuses crises généralisées sont suivies d’une période de PGES où le patient est plus susceptible d’être immobile, inconscient et de nécessiter des mesures de réanimation (Semmelroch et al.,2012 ; Kuo et al.,2016). Si un patient ne réagit pas après une crise convulsive qui le met en décubitus ventral, son nez et sa bouche peuvent être obstrués par la literie. Ceci peut entraîner une occlusion des voies aériennes supérieures ou une asphyxie par contact avec la surface sur laquelle le patient est positionné. En dehors d’une occlusion totale des voies aériennes, le fait de terminer une crise convulsive en position ventrale sur la literie peut altérer la respiration post-critique en augmentant la résistance inspiratoire et en provoquant la réinhalation d’air emprisonné (Kemp et al.,1994 ; Tao et al.,2010,2015 ; Rugg-Gunn et al.,2016). Cela provoquerait une augmentation aiguë du CO2 dans le sang, pouvant entraîner une acidose sévère, ce qui potentialiserait l’immobilité post-critique et prolongerait davantage le dysfonctionnement respiratoire jusqu’à l’apparition d’une apnée terminale et d’une asystolie (Peng et al.,2017 ; Purnell et al.,2018).

Gènes d’horloge

Bien que les crises d’épilepsie soient souvent considérées comme un phénomène imprévisible, les patients présentent souvent un rythme circadien d’apparition des crises. Une étude récente menée auprès de patients porteurs de neuro-stimulateurs réactifs a montré que près de 90 % des patients atteints d’épilepsie focale présentaient un rythme circadien d’apparition des crises (Leguia et al.,2021).Il est intéressant de noter que le risque circadien de déclenchement des crises d’épilepsie pourrait être regroupé en cinq moments généraux de la journée, les crises étant plus susceptibles de survenir le matin, en milieu d’après-midi, le soir, en début de nuit ou tard dans la nuit.
L’influence circadienne sur les crises d’épilepsie pourrait être due en partie à la relation bidirectionnelle entre l’épilepsie et les gènes de l’horloge biologique. Les altérations des mécanismes de l’horloge biologique augmentent la susceptibilité à l’épilepsie, tandis que les crises peuvent perturber l’horloge interne (Re et al.,2020). Un courant nettement plus élevé est nécessaire pour induire des crises d’épilepsie maximales et généralisées chez les souris de type sauvage (TS) pendant la phase obscure de leur cycle diurne, comparativement à la phase lumineuse. Ce rythme est aboli chez les souris Bmal1 KO, qui présentent également des seuils épileptogènes significativement plus bas en permanence par rapport à leurs homologues TS (Gerstner et al.,2014).

De même, l’inactivation conditionnelle de Bmal1 dans les neurones du gyrus denté a augmenté la susceptibilité aux crises induites par la pilocarpine chez la souris (Wu et al.,2021).L’expression de BMAL1 dans l’hippocampe diminue au fil du temps chez les rats traités à la pilocarpine lorsqu’ils commencent à développer des crises spontanées, ce qui suggère que BMAL1 joue également un rôle dans l’épileptogenèse (Matos et al.,2018). Il a été constaté que les niveaux de la protéine BMAL1 étaient diminués dans le gyrus denté et la région CA1 des souris atteintes d’épilepsie du lobe temporal (Wu et al.,2021). Les mutations du récepteur orphelin alpha apparenté à RAR (RORAgène, qui code pour un activateur de la transcription Bmal1l, ont été liées à un trouble du développement intellectuel avec ou sans épilepsie ou ataxie cérébelleuse (IDDECA) (Guissart et al.,2018).
La suppression du gène Horloge dans les neurones pyramidaux corticaux chez la souris entraîne des décharges épileptiformes dans les neurones excitateurs ainsi qu’une diminution du seuil épileptogène (Li et al.,2017). L’analyse par PCR quantitative en temps réel (qPCR) a révélé une perte de l’expression rythmique de CLOCK et une diminution des niveaux de son transcrit dans un modèle de rat post-état de mal épileptique (Santos et al.,2015). L’ARN Horloge et les protéines sont également sous-régulés dans les tissus cérébraux réséqués chez les patients atteints d’épilepsie du lobe temporal (Li et al.,2017).

Un autre gène d’horloge oscillante, Per1, est régulée à la hausse dans l’hippocampe à la suite de crises induites électriquement et par l’acide kaïnique chez la souris (Eun et al.,2011). Une étude a mis en évidence une altération de l’expression rythmique de PER1, PER2 et PER3 dans un modèle de rat de crises induites par la pilocarpine (Santos et al.,2015). Cependant, une étude ultérieure a révélé une augmentation de l’expression de PER1 et une diminution de l’expression de PER2 avant le développement de crises spontanées, tandis que l’expression de PER3 restait inchangée (Matos et al.,2018).
En conclusion, le sommeil et la phase circadienne ont des effets directs sur la respiration péri-ictale et potentiellement sur le développement de l’épilepsie elle-même.

Troubles du sommeil, troubles respiratoires du sommeil (TRS) et épilepsie

Privation de sommeil/troubles du sommeil

Outre les crises nocturnes, les patients épileptiques présentent également une prévalence plus élevée de troubles du sommeil que les individus sains (Vaughn et D’cruz,2004). De nombreuses études menées au cours des 30 dernières années ont montré à maintes reprises que les adultes épileptiques ont 2 à 3 fois plus de risques de souffrir de troubles du sommeil/éveil que la population générale (Grigg-Damberger et Foldvary-Schaefer, 2021). Les patients atteints d’épilepsie du lobe temporal présentent une efficacité du sommeil réduite et davantage d’éveils que ceux atteints d’épilepsie du lobe frontal (Crespel et al.,2000). De plus, la stimulation de l’amygdale diminue le sommeil paradoxal chez les animaux de laboratoire, et la privation sélective de sommeil paradoxal accélère le processus de stimulation (Cohen et Dement,1970 ; Tanaka et Naquet,1975). La souris Scn1aR1407X/+ présente des anomalies dans la régulation du sommeil circadien, notamment un rythme fragmenté du sommeil NREM et une période circadienne de sommeil allongée (Sanchez et al.,2019).

Les troubles du sommeil ou des crises nocturnes fréquentes peuvent entraîner une privation de sommeil.
La privation de sommeil elle-même peut induire des crises et des pointes interictales (Mattson et al.,1965 ; Pratt et al.,1968 ; Malow et al.,2000b ; Konduru et al.,2021). Chez les chats ayant subi une stimulation de l’amygdale, une privation aiguë de sommeil réduit le seuil de crise et de décharge post-crise (Shouse et Sterman,1982).
Cependant, une privation de sommeil plus prolongée augmente leur susceptibilité aux crises d’épilepsie induites par stimulation électrique et par la pénicilline, quel que soit l’état de sommeil (Shouse,1988).
De plus, lorsqu’on a administré à des rats sensibilisés une micro-injection d’un agoniste cholinergique dans la formation réticulaire pontique pour améliorer le sommeil paradoxal, on a observé une augmentation significative du seuil de courant nécessaire pour déclencher des décharges post-potentielles dans l’amygdale (Kumar et al.,2007). Des études sur la privation de sommeil chez des individus sains ont montré une hypertension et une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique après des nuits où le sommeil était inférieur à 5 h (Lusardi et al.,1996 ; Tochikubo et al.,1996 ; Gangwisch et al.,2006).
Ainsi, le manque de sommeil peut non seulement aggraver les crises elles-mêmes, mais aussi rendre les patients plus vulnérables aux atteintes du système nerveux autonome induites par les crises.

TRS

Jusqu’à 9 à 11 % des patients adultes atteints d’épilepsie présentent un syndrome d’apnée du sommeil ((Vendrame et al., 2014 ; Popkirov et al., 2019).Ce chiffre atteint 40 % chez les enfants épileptiques (Kaleyias et al., 2008).Une étude de cas récente a mis en lumière le cas d’un patient de sexe masculin présentant des antécédents de crises tonico-cloniques généralisées secondaires et une respiration nocturne paroxystique. Ce patient a connu des épisodes d’arrêt respiratoire associés à un bruit expiratoire atypique, principalement pendant le sommeil paradoxal ou lors de la transition entre le sommeil paradoxal et le sommeil lent, malgré une absence de crises pendant un an (Künstler et al., 2022).
L’apnée obstructive du sommeil (AOS) est une forme relativement courante de troubles respiratoires du sommeil, dans laquelle les voies aériennes supérieures s’affaissent, empêchant la ventilation. L’apnée qui en résulte provoque une réponse d’éveil qui permet un repositionnement et la reprise des échanges gazeux (Butler et al., 2015).La prévalence exacte de l’apnée obstructive du sommeil (AOS) chez les personnes épileptiques ne fait pas encore l’objet d’un consensus.
Popkirov et al. estiment que 7 % des patients épileptiques présentent une AOS légère à modérée (Popkirov et al., 2019).Une étude polysomnographique distincte postule qu’un tiers des patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante et candidats à une chirurgie de l’épilepsie souffrent également d’apnée obstructive du sommeil (Malow et al., 2000b). Ce résultat est également plus proche d’une estimation issue d’une méta-analyse de 2017, qui a déterminé que la prévalence de l’apnée obstructive du sommeil (AOS) légère à sévère chez les patients épileptiques était de 33,4 %, soit 2,4 fois plus élevée que chez les sujets témoins sains (Lin et al., 2017).Cette même méta-analyse a révélé que la prévalence de l’apnée obstructive du sommeil chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire n’était pas supérieure à la prévalence globale de l’apnée obstructive du sommeil chez les patients épileptiques (Lin et al., 2017).Les patients atteints d’épilepsie généralisée présentent une apnée obstructive du sommeil plus sévère que ceux atteints d’épilepsie focale. Les deux populations ont rapporté des degrés similaires de somnolence diurne anormale.Des degrés similaires de somnolence diurne anormale ont été rapportés dans les deux populations. Un âge plus avancé, un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé et des antécédents d’hypertension sont également associés à une apnée obstructive du sommeil (AOS) plus sévère (Scharf et al., 2020).
L’incidence de l’apnée obstructive du sommeil chez les personnes non épileptiques est plus élevée chez les hommes que chez les femmes (4 % chez les hommes, 2 % chez les femmes) (Block et al.,1979 ; Young et al., 1993). Les hommes sont également beaucoup plus susceptibles de présenter une désaturation en O2 pendant l’apnée que les femmes (Block et al.,1979). Chez les patients épileptiques, les hommes sont environ trois fois plus susceptibles de souffrir d’apnée obstructive du sommeil que les femmes (Lin et al., 2017).

La durée des apnées obstructives tend à augmenter au cours d’une nuit de sommeil (Montserrat et al.,1996 ; Butler et al., 2015). Il est suggéré que cela est dû à un atténuation de la réponse d’éveil au CO2 au cours de la nuit, entraînant des périodes d’hypercapnie plus longues avant l’éveil (Montserrat et al.,1996). Il est possible que cette augmentation de l’apnée obstructive du sommeil chez les patients épileptiques soit due à une diminution intrinsèque de la chimiosensibilité dans le cerveau épileptique. Les adolescents obèses atteints d’apnée obstructive du sommeil présentent une augmentation de la réponse chimio-sensible à l’hypoxie (HCVR) à l’état d’éveil et une diminution de cette HCVR pendant le sommeil (Yuan et al.,2012).
Il existe également des composantes circadiennes endogènes contribuant à la prolongation des événements respiratoires nocturnes. Aux phases circadiennes correspondant au début de la matinée, la durée des apnées et des hypopnées est généralement plus longue, mais l’indice d’apnée-hypopnée (IAH), qui mesure la gravité du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS), est faible.
En revanche, en fin d’après-midi et en début de soirée, la durée des événements est courte et l’IAH est élevé. Les événements survenant pendant le sommeil paradoxal ont également tendance à être 14 % plus longs que ceux survenant après le sommeil lent (Butler et al., 2015).
La comorbidité de l’épilepsie et de l’apnée obstructive du sommeil peut augmenter l’incidence des arythmies et accroître le risque de mort subite cardiaque chez le patient (Gami et Somers, 2008 ; Gami et al., 2013). Les patients atteints d’apnée obstructive du sommeil subissent une perturbation du système nerveux autonome pendant le sommeil (Adlakha et Shepard,1998), qui peut être davantage déséquilibré par les crises. Bien qu’aucune corrélation directe entre l’apnée obstructive du sommeil (AOS) et la mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) n’ait été identifiée, des scores SUDEP-7 révisés plus élevés [présence de crises au cours des 12 derniers mois, en particulier de crises tonico-cloniques généralisées (CTCG), durée plus longue de l’épilepsie, nombre accru de symptômes aigus et QI plus faible/troubles cognitifs plus importants] sont associés à une SUDEP probable (Phabphal et al.,2021).
L’apnée obstructive du sommeil (AOS) diminue la durée du sommeil nocturne, ce qui peut entraîner une privation de sommeil supplémentaire. Cette privation de sommeil est particulièrement dangereuse pour les personnes épileptiques car elle peut avoir un effet épileptogène (Nobili et al., 2011 ; Popkirov et al., 2019).Il s’ensuit que lorsque les patients épileptiques atteints d’apnée obstructive du sommeil étaient traités par pression positive continue (PPC), ils présentaient un meilleur contrôle des crises que leurs pairs non traités (Lin et al., 2017).
La stimulation du nerf vague (SNV) est une technique utilisée pour traiter l’épilepsie réfractaire.via un dispositif de neuro-stimulation. Bien que ces dispositifs aient permis de réduire la fréquence et la gravité des crises, il n’existe pas de preuves concluantes indiquant que la stimulation du nerf vague (SNV) diminue le risque de mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) (Annegers et al.,1998 ; Ryvlin et al., 2018).Il existe cependant des preuves que l’activation du VNS pendant le sommeil peut induire une SAOS légère ou aggraver une SAOS préexistante. L’activation du VNS pendant le sommeil est également liée à une diminution du VC et de la SaO2, à une augmentation de la fréquence respiratoire et de l’IAH, ainsi qu’à une somnolence diurne excessive (Malow et al., 2000a ; Holmes et al.,2003 ; Marzec et al., 2003 ; Zambrelli et al.,2016 ; Somboon et al.,2019 ; Kim et al.,2022).
Une étude récente a également indiqué que la pente de la réponse ventriculaire gauche (RVG) est atténuée chez les patients présentant une stimulation du nerf vague active (Sainju et al., 2021).Des données suggèrent que l’exacerbation de l’apnée obstructive du sommeil après la stimulation du nerf vague est due à une réduction de l’espace glottique ou à un manque de coordination laryngo-respiratoire (Zambrelli et al., 2016).Ceci est important car les patients atteints d’épilepsie réfractaire présentent un risque accru de SUDEP (mort subite inattendue en épilepsie) et sont plus susceptibles d’opter pour la stimulation du nerf vague (SNV) comme méthode de contrôle des crises. En résumé, les personnes épileptiques sont plus susceptibles de souffrir de troubles du sommeil et de syndrome d’apnées du sommeil (SAS), ce qui peut influencer directement la fréquence des crises. De plus, un traitement courant de l’épilepsie réfractaire semble aggraver le SAS chez ces patients.

Mécanismes des neurotransmetteurs

Les mécanismes sous-jacents aux effets du sommeil et du rythme circadien sur la respiration dans l’épilepsie. Bien que ces mécanismes ne soient pas encore pleinement compris, de nombreux neurotransmetteurs et molécules de signalisation ont été impliqués. Par exemple, le neurotransmetteur monoaminergique sérotonine (5-HT) joue un rôle important dans la régulation du cycle veille-sommeil et la respiration (Jouvet, 1999 ; Richerson,2004 ; Hodges et al.,2009 ; Ptak et al.,2009 ; Hodges et Richerson, 2010 ; Depuy et al.,2011 ; Buchanan, 2013 ; Iwasaki et al., 2018 ; Smith et al.,2018). Elle est également fortement impliquée dans la physiopathologie de l’épilepsie et de la SUDEP (Bagdy et al.,2007 ; Richerson et Buchanan,2011 ; Richerson, 2013 ; Feng et Faingold, 2017 ; Li et Buchanan, 2019 ; Petrucci et al.,2020). Le tonus sérotoninergique est modulé à la fois en fonction de l’état de sommeil et de la phase circadienne, avec un nadir pendant la nuit et le sommeil (Mcginty et Harper, 1976 ; Rosenwasser et al.,1985 ; Agren et al.,1986 ; Rao et al.,1994 ; Sakai et Crochet,2001 ; Mateos et al., 2009 ; Sakai, 2011 ; Purnell et al., 2018). Il a été démontré que les neurones 5-HT du mésencéphale et du raphé médullaire sont fortement chimiosensibles (Larnicol et al.,1994 ; Richerson,1995,2004 ; Wang et al.,1998 ; Severson et al.,2003). Il est probable que les neurones 5-HT du bulbe rachidien interviennent dans l’augmentation de la respiration en réponse à une hausse du CO2, tandis que les neurones 5-HT du mésencéphale interviennent dans les réponses non respiratoires au CO2, telles que l’éveil (Richerson,2004 ; Buchanan et Richerson, 2010 ; Buchanan et al., 2015 ; Kaur et al., 2020). L’activité des neurones 5-HT du raphé médullaire est nettement réduite pendant la période ictale et post-ictale, ce qui coïncide avec une dépression respiratoire sévère (Zhan et al.,2016). De plus, des taux sériques de 5-HT post-critiques plus faibles ont été associés à l’apnée centrale post-critique (Murugesan et al., 2019).De nombreuses études ont démontré qu’un prétraitement par agents sérotoninergiques avant le déclenchement d’une crise d’épilepsie peut atténuer ce dysfonctionnement respiratoire. L’incidence de l’IRA-S chez les souris DBA/2 peut être réduite par l’administration de fluoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la 5-HT (ISRS), avant l’induction de la crise (Tupal et Faingold, 2001).2019). Une découverte similaire a été faite chez les souris DBA/1, où il a également été constaté que la fluoxétine réduisait le S-IRA sans augmenter la ventilation basale ni la réponse ventilatoire à 7 % de CO2 (Zeng et al.,2015 ; Feng et Faingold,2017). D’autres agents sérotoninergiques, comme la fenfluramine, peuvent bloquer sélectivement la S-IRA sans influencer le comportement convulsif (Feng et Faingold,2017 ; Tupal et Faingold, 2019).
Une autre molécule de signalisation monoaminergique liée à la régulation du sommeil/éveil, à la respiration et à l’épilepsie est la noradrénaline (NE ; Hobson et al., 1975 ; Aston-Jones et Bloom,1981 ; Foote et al.,1983).
Les concentrations plasmatiques de NE sont significativement plus faibles pendant le sommeil nocturne que pendant l’éveil (Linsell et al.,1985). Tout comme la 5-HT, la NE présente également un rythme circadien, les concentrations les plus faibles étant observées pendant la nuit (Morgan et al.,1973 ; Agren et al.,1986 ; Cagampang et Inouye, 1994). L’atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline (IRN), supprime l’arrêt respiratoire induit par les crises après des crises audiogènes chez les souris DBA/1 (Zhang et al.,2017 ; Zhao et al., ju2017) ainsi que les crises MES (Kruse et al.,2019). Un autre inhibiteur de la recapture de la neuraminidase (IRN), la réboxétine, et l’inhibiteur double de la recapture de la 5-HT/NE (IRSN), la duloxétine, sont également capables de supprimer l’arrêt respiratoire consécutif aux crises d’épilepsie induites par le MES (Kruse et al.,2019). Plus récemment, des données ont montré que l’activation sélective du récepteur noradrénergique α2 suffit à supprimer la S-IRA chez les souris DBA/1 (Zhang et al.,2021).
L’orexine, un neuropeptide excitateur, est également impliquée dans le sommeil et l’éveil et constitue une substance favorisant l’éveil (Sakurai,2007 ; Bonnavion et De Lecea,2010 ; Nattie et Li,2012). L’orexine présente une forte variation circadienne diurne. Ce rythme a été mesuré dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et l’hypothalamus de rats, avec une variation encore plus marquée dans le LCR de rats plus âgés (Yoshida et al.,2001 ; Desarnaud et al.,2004).Ce rythme circadien robuste est probablement dû en partie aux projections denses que reçoivent les neurones à orexine du noyau suprachiasmatique (NSC), le principal oscillateur circadien du cerveau (Saper et al.,2005). Les neurones à orexine contribuent également à la fonction respiratoire, notamment grâce à l’innervation orexinergique des noyaux sérotoninergiques et noradrénergiques (Kuwaki,2008 ; Inutsuka et Yamanaka,2013).On pense que l’orexine joue un rôle proconvulsivant dans l’épilepsie, bien qu’il existe une certaine divergence concernant les effets des orexines et de leurs antagonistes sur l’activité épileptique.Kcna1Chez les souris mutantes nulles, l’antagoniste double des récepteurs de l’orexine (DORA), l’almorexant, diminue l’incidence des crises graves, améliore la saturation en O2 et augmente la longévité globale (Roundtree et al.,2016 ; Iyer et al.,2020).
L’adénosine, un neuromodulateur inhibiteur, est libérée en grande quantité lors des crises d’épilepsie (pendantet Spencer,1992 ; Berman et al.,2000 ; Van Gompel et al.,2014). Il s’agit probablement d’un mécanisme d’arrêt des crises (Shen et al.,2010 ; Purnell et al.,2021a). Contrairement à la 5-HT, à la NE et à l’orexine, l’adénosine favorise le sommeil et diminue l’éveil (Feldberg et Sherwood,1954 ; Buday et al.,1961 ; Haulicǎ et al.,1973 ; Huber et al.,2004).Ainsi, les niveaux d’adénosine augmentent pendant l’éveil et diminuent pendant le sommeil (Porkka-Heiskanen et al.,2000 ; Bjorness et Greene,2009). L’adénosine a un effet inhibiteur sur la respiration, provoquant principalement une réduction de la fréquence et du volume courant (Eldridge et al.,1984 ; Lagercrantz et al.,1984 ; Wessberg et al.,1984).L’accumulation et l’élimination de l’adénosine sont régulées de manière circadienne (Cornélissen et al.,1985 ; Chagoya De Sánchez et al.,1993 ; Huston et al.,1996). L’hypothèse de l’adénosine dans la SUDEP a été proposée pour la première fois en 2010, lorsque Shen et al. ont constaté qu’une augmentation du tonus d’adénosine dans un modèle d’épilepsie à l’acide kaïnique supprimait l’activité épileptique, mais provoquait paradoxalement la mort lorsque des crises survenaient (Shen et al.,2010). Cette hypothèse postule qu’une forte libération d’adénosine survient lors d’une crise d’épilepsie, constituant un mécanisme d’arrêt. Cependant, cette augmentation importante d’adénosine extracellulaire peut entraîner une dépression respiratoire pouvant conduire à une insuffisance respiratoire terminale (Shen et al.,2010 ; Purnell et al.,2021a).
Cette liste des principales molécules de signalisation impliquées dans la fonction respiratoire et la SUDEP est loin d’être exhaustive. Toutefois, ces neuro-modulateurs présentent un intérêt particulier dans le domaine de la SUDEP, et leur rôle complexe dans la régulation du cycle veille-sommeil, la respiration et les crises d’épilepsie en fait d’excellents candidats pour une intervention thérapeutique.

Conclusions

La mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) est un phénomène complexe et dévastateur, dont les mécanismes sous-jacents commencent à peine à être élucidés. Le moment de la journée et l’état de sommeil pendant lesquels surviennent les crises sont incontestablement des facteurs de risque supplémentaires pour les patients épileptiques. Bien que nuit et sommeil soient souvent liés, il est crucial de reconnaître qu’ils ne sont pas synonymes et qu’ils présentent chacun leurs propres facteurs de risque, issus de mécanismes communs et distincts. L’insuffisance respiratoire est un facteur déclenchant majeur de la mort subite induite par une crise. Les neurones monoaminergiques, notamment la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NE) et l’orexine, jouent un rôle crucial dans la fonction respiratoire et ont des propriétés protectrices contre les crises. Leur concentration diminue pendant la nuit et encore davantage pendant le sommeil. Ceci pourrait expliquer pourquoi les crises survenant au réveil ont tendance à être plus longues et à provoquer une insuffisance respiratoire plus sévère. D’autres molécules de signalisation, comme l’adénosine, pourraient jouer un rôle encore plus complexe dans la physiopathologie de la SUDEP, contribuant à l’insuffisance respiratoire lors de l’arrêt des crises. De nombreuses victimes de SUDEP sont retrouvées en position ventrale dans leur lit, ce qui suggère que la détresse respiratoire a été amplifiée par une obstruction des voies aériennes. Comme les patients sont plus souvent seuls la nuit, les chances de succès d’une intervention sont faibles.
Ainsi, bien que le sommeil et la nuit semblent présenter un risque propre de SUDEP, leur concomitance contribue fortement à la conjonction de facteurs qui conduit finalement à la mort subite induite par une crise d’épilepsie. Néanmoins, nous espérons que cette analyse permettra de comprendre que l’état de sommeil et le moment de la journée sont des facteurs à considérer indépendamment lors de l’élaboration de stratégies préventives visant à atténuer la gravité des troubles respiratoires provoqués par les crises d’épilepsie.

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Financement
Ce travail publié a été soutenu par les subventions F31NS125955 (à KJ), R01NS095842 (à GB) des National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke, la chaire Beth L. Tross d’épilepsie du Carver College of Medicine de l’Université de l’Iowa (à GB) et la subvention T32GM0073367 (à BK) des National Institutes of Health/National Institute of General Medicine Sciences.

Déclarations
Contributions des auteurs
KJ et BK ont rédigé la première version du document. Le manuscrit final a été révisé et approuvé par KJ, BK et GB. Tous les auteurs ont contribué à l’article et approuvé la version soumise.

Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Note de l’éditeur
Les opinions exprimées dans cet article n’engagent que leurs auteurs et ne reflètent pas nécessairement celles de leurs organisations affiliées, ni celles de l’éditeur, des rédacteurs ou des relecteurs. L’éditeur n’offre aucune garantie ni n’approuve aucun produit évalué dans cet article, ni aucune allégation formulée par son fabricant.